Mucopolissacaridose tipo I

MPS I é uma doença autossômica recessiva, progressiva multisistêmica causada pela deficiência da enzima alfa-L-iduronidase (IDUA), essencial para a degradação do ácido alfa-L-idurônico, presente nos glicosaminoglicanos (GAG) heparan sulfato e dermatan sulfato. A MPS I pode ser classificada em três formas. A forma mais grave é chamada de Hurler e os sintomas iniciam no primeiro ano de vida, geralmente, com sintomas respiratórios e história de reparo de hérnia umbilical e inguinal. A aparência facial gradualmente é modificada, com aumento da circunferência craniana, bossa frontal, ponte nasal larga, achatamento de face média, engrossamento dos lábios e hipertricose. O comprometimento cognitivo é marcado, sendo óbvio até a idade de 18 meses, com neurodegeneração lenta. Há disostose múltipla, com comprometimento do crescimento, levando a baixa estatura. Os pacientes apresentam ainda cardiopatia, hepatoesplenomegalia e opacificação da córnea.  A forma intermediária é chamada de Hurler-Scheie, com vasta heterogeneidade fenotípica. Os sintomas se iniciam ao redor dos 2 anos, geralmente caracterizados por enrijecimento das articulações, sem evidência de inflamação. Disostose múltipla pode ser muito marcada levando a baixa estatura grave e problemas ortopédicos. O comprometimento cognitivo pode ser variável. A forma atenuada é chamada de Scheie e os pacientes podem apresentar baixa estatura, porém não tão marcada quanto a presente nas outras formas da doença. Apresentam rigidez articular, alteração nas válvulas cardíacas e opacificação da córnea. Não há comprometimento cognitivo e a expectativa de vida tende a ser normal. O diagnóstico bioquímico é realizado com a determinação do aumento de excreção de dermatan e heparan sulfato e deficiência de IDUA. O diagnóstico genético é realizado com o sequenciamento do gene IDUA eos pacientes com mutações sem sentido tendem a desenvolver doença mais grave. O tratamento preconizado para a forma grave da doença é o transplante de células tronco hematopoiéticas antes dos 2 anos de vida o que previne o desenvolvimento da doença neurológica. Para as outras formas, está indicado o tratamento com terapia de reposição enzimática.

* Ausente nas formas Scheie e Hurler-Scheie.

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Mucopolissacaridose tipo II

Mucopolissacaridose tipo II (MPS II), também conhecida como Síndrome de Hunter, é uma doença progressiva multisistêmica, ligada ao cromossomo X, causada pela deficiência da enzima iduronato-2-sulfatase (I2S), causando acúmulo de dermatan e heparan sulfato. A grande maioria dos indivíduos afetados são do sexo masculino, com raras mulheres afetadas. Idade de início, gravidade e progressão dos sintomas variam entre os afetados. Nos indivíduos com início precoce dos sintomas e progressão rápida da doença, o sistema nervoso central (SNC) é envolvido, com progressiva deterioração cognitiva, doença respiratória e cardíaca progressivas, resultando em morte nas primeiras duas décadas de vida. Nos indivíduos com doença lentamente progressiva, o SNC, geralmente, não é acometido, embora o efeito do acúmulo dos GAGs nos demais órgãos e sistemas podem ser tão progressivos como nos indivíduos com envolvimento cognitivo. Outros achados em ambas as formas de MPS II incluem baixa estatura, macrocefalia com ou sem hidrocefalia comunicante, macroglossia, voz rouca, perda auditiva condutiva ou sensorineural, hepatoesplenomegalia, disostose múltipla, estenose espinal e síndrome do túnel do carpo.Diferentemente da MPS I, não há opacificação da córnea. O teste diagnóstico inicial é a dosagem de GAGs urinários, com determinação de excreção de dermatan e heparan sulfato, indistinguível de MPS I. O diagnóstico bioquímico é realizado através da análise da atividade da enzima I2S e o diagnóstico molecular através da análise do gene IDS. O tratamento é realizado com terapia de reposição enzimática.

* Ausente em indivíduos com forma leve.** Usualmente presente em indivíduos adultos

Referências:
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Mucopolissacaridose tipo III (A, B, C, D)

A mucopolissacaridose tipo III é o tipo mais comum de MPS no mundo, embora no Brasil haja subdiagnóstico. MPS III inclui 4 subtipos, cada um devido à deficiência de uma enzima diferente: heparan N-sulfatase (tipo A), alfa-N-acetilglucosaminidase (tipo B), acetil-CoA:alfa-glucosaminide acetil transferase (tipo C) e N-acetilglucosamina 6-sulfatase (tipo D). Todos os tipos de MPS III são caracterizados pelo acúmulo de heparan sulfato, principalmente no sistema nervoso central, causando um fenótipo com grave doença neurológica e leve doença somática. Devido aos sintomas somáticos leves, o diagnóstico de MPS III é geralmente realizado mais tardiamente do que o diagnóstico das MPS I e MPS II. Os pacientes com MPS III apresentam sintomas a partir dos primeiros anos de vida como frequentes infecções respiratórias, perda auditiva e atraso da fala. O diagnóstico geralmente é suspeitado entre 3-5 anos, quando a maioria dos pacientes apresenta agressividade, hiperatividade e insônia. Posteriormente, os pacientes apresentam dificuldades na locomoção e deglutição, com expectativa de vida ao redor de 20 anos. O diagnóstico, como outros tipos de MPS baseia-se na detecção do aumento da excreção de GAGs específicos, no caso da MPS III, de heparan sulfato. O diagnóstico bioquímico é realizado com a análise das diferentes enzimas associadas aos subtipos de MPS III em leucócitos ou fibroblastos, assim como o diagnóstico genético baseia-se na análise dos genes  SGSH(tipo A), NAGLU (tipo B), HGSNAT (tipo C), GNS (tipo D). O tratamento para todos os subtipos de MPS III é paliativo, baseado nos sintomas, embora estejam em curso alguns ensaios clínicos para MPS IIIA e MPS IIIB.

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Mucopolissacaridose tipo IV (A, B)

A MPS IVA é causada pela deficiência da enzima N-acetilgalactosamina-6-sulfatase (GALNS) e a MPS IVB pela deficiência da enzima beta-galactosidase (GLB),  levando à falha na degradação e acúmulo dos GAGs queratan sulfato e condroitin-6-sulfato. O fenótipo é caracterizado por grave displasia esquelética, com baixa estatura e alterações das articulações, com degeneração precoce. O diagnóstico geralmente é suspeitado nos primeiros dois anos de vida, devido à deformidade tóraco-lombar e pectus carinatum. Os indivíduos apresentam alterações dentárias, perda auditiva, opacificação de córnea e lesão das valvas cardíacas. Em pacientes mais graves, há progressiva doença respiratória restritivam podendo levar à morte. O diagnóstico bioquímico é realizado através da dosagem urinária de GAGs e determinação do acúmulos dos GAGs específicos, além da análise da atividade das enzimas GALNS, para MPS IVA e GLB, para MPS IVB, em leucócitos ou fibroblastos. O diagnóstico genético é realizado através da análise dos genes  GALNS e GLB1. O tratamento para MPS IVA baseia-se na terapia de reposição enzimática e para MPS IVB não há tratamento específico.

Referências:
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Mucopolissacaridose tipo VI

A mucopolissacaridose tipo VI é causada pela deficiência da enzima lisossomal N-acetilgalactosamina-4-sulfatase, causando o acúmulo dos GAGs dermatan sulfato e condroitin-4-sulfato. A prevalência no Brasil é uma das maiores do mundo, especialmente devido a efeito fundador na região Nordeste do país. O fenótipo é muito heterogêneo, podendo ser grave ou rapidamente progressivo, e atenuado ou lentamente progressivo, porém muitos pacientes apresentam características clínicas entre os dois extremos fenotípicos. Os pacientes com a forma grave, geralmente, são diagnosticados nos primeiros três anos de vida, por apresentarem um fenótipo semelhante à MPS I, porém sem comprometimento cognitivo. O crescimento é extremamente restrito, com face infiltrada, obstrução de vias aéreas superiores, perda auditiva, opacificação da córnea, doença cardíaca e enrijecimento das articulações. Indivíduos com a forma atenuada,  podem ser assintomáticos, embora, geralmente, apresentem doença óssea e articular lentamente progressivas e lesão de valvas cardíacas tardiamente. O diagnóstico é baseado na quantificação dos GAGs urinários e determinação dos GAGs específicos. O diagnóstico bioquímico é realizado com a análise da atividade da enzima N-acetilgalactosamina-4-sulfatase em leucócitos ou fibroblastos. O diagnóstico genético é realizado a partir da análise do gene ARSB. O tratamento indicado é a terapia de reposição enzimática.

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Mucopolissacaridose tipo VII

A mucopolissacaridose tipo VII, ou síndrome de Sly, é causada pela deficiência da enzima beta-glucuronidase, o que leva ao acúmulo dos GAGs dermatan sulfato, heparan sulfato e condroitin-4,6-sulfato. A apresentação clínica mais comum é a hidropsia fetal não-imune e o diagnóstico deve ser considerado em famílias em que a hidropsia é um evento recorrente. Dentre os indivíduos que sobrevivem à gestação, os sintomas variam desde uma forma neonatal grave, com fenótipo semelhante à MPS I, com morte precoce até uma apresentação leve, sem envolvimento cognitivo e sobrevida longa. Outros sinais ou sintomas incluem disostose múltipla, hepatoesplenomegalia e face infiltrada. O diagnóstico é baseado na quantificação dos GAGs urinários e determinação dos GAGs específicos. O diagnóstico bioquímico é realizado com a análise da atividade da enzima beta-glucuronidase em leucócitos ou fibroblastos. O diagnóstico genético é realizado a partir da análise do gene GUSB. Uma enzima recombinante já está sendo testada em humanos, porém ainda não foi aprovada para uso comercial.

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Mucolipidose tipo II

Mucolipidose tipo II (ML tipo II), também chamada de doença I-cell,  é causada pela deficiência da enzima N-acetilglucosaminil fosfotransferase, responsável pelo correto endereçamento de várias enzimas até o lissosomo. As características fenotípicas são semelhantes às de indivíduos com a forma grave de MPS I, porém com o aparecimento dos sintomas mais precoce. Os pacientes apresentam hipertrofia gengival, macroglossia, face infiltrada, hirsutismo, hérnias, disostose múltipla, hepatoesplenomegalia, opacificação da córnea, perda auditiva, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, sendo fatal nos primeiros anos de vida devido a complicações cardio-respiratórias. Do ponto de vista bioquímico, há aumento sérico de hidrolases lisossomais, com diminuição da concentração dessas enzimas em fibroblastos. O diagnóstico genético pode ser realizado com o sequenciamento do gene GNPTAB, que codifica as subunidades alfa e beta da N-acetilglucosaminil fosfotransferase. O tratamento é sintomático e suportivo.

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Mucolipidose tipo III

A mucolipidose tipo III (ML tipo III), também conhecida como Polidistrofia Pseudo-Hurler, é, assim como a ML tipo II, causada pela deficiência da enzima N-acetilglucosaminil fosfotransferase. Portanto, o diagnóstico bioquímico se dá da mesma forma, com a análise de hidrolases lisossomais no plasma e em fibroblastos. No entanto, tanto variantes no gene GNPTAB (que codifica as subunidades alfa e beta da proteína) como no gene GNPTG (que codifica a subunidade gama) podem causar ML tipo III. Os pacientes apresentam sintomas durante a infância, mais tardiamente que os pacientes com ML tipo II, caracterizados por parada do crescimento, rigidez das articulações e disostose múltipla. A infiltração da face é, geralmente, leve e a maioria dos pacientes são cognitivamente normais, ou apresentam leve retardo. A sobrevida é entre 30-50 anos e a principal causa de morte é a doença restritiva pulmonar em associação à lesões de valvas cardíacas. Displasia de quadril é uma importante causa de morbidade, sendo indicada colocação de próteses articulares. Geralmente, os pacientes com mutações em GNPTG apresentam fenótipo atenuado. Não há tratamento específico para ML tipo III.

1. Cathey SS, Kudo M, Tiede S, et al. Molecular order in mucolipidosis II and III nomenclature. American journal of medical genetics. Part A. 2008;146A(4):512-513.
2. Cathey SS, Leroy JG, Wood T, Eaves K, Simensen RJ, Kudo M, et al. Phenotype and genotype in mucolipidoses II and III alpha/beta: a study of 61 probands. Journal of Medical Genetics. 2010 Jan 1;47(1):38–48. 
3. David-Vizcarra G, Briody J, Ault J, Fietz M, Fletcher J, Savarirayan R, et al. The natural history and osteodystrophy of mucolipidosis types II and III: Mucolipidosis in Australasia. Journal of Paediatrics and Child Health. 2010 Mar 29;46(6):316–22. 
4. Otomo T, Muramatsu T, Yorifuji T, Okuyama T, Nakabayashi H, Fukao T, et al. Mucolipidosis II and III alpha/beta: mutation analysis of 40 Japanese patients showed genotype–phenotype correlation. Journal of Human Genetics. 2009 Mar;54(3):145–51.

Tay-Sachs

A doença de Tay-Sachs é uma gangliosidose GM2, causada pela deficiência da enzima beta-hexosaminidase A, sendo pan-étnica, porém com uma alta prevalência na população de judeus Ashkenazi. Os primeiros sintomas aparecem entre 3 e 5 meses de vida, caracterizados por hipotonia e perda de marcos do desenvolvimento, com reflexos de sobresalto exacerbados, crises convulsivas, perda visual e presença de mancha vermelho-cereja vista na fundoscopia. A partir de 18 meses há aumento do perímetro cefálico, com postura de decerebração e completa irresponsividade no segundo ano de vida. A sobrevida média é de 2 a 5 anos, com a principal causa de morte sendo complicações respiratórias. Existe uma forma juvenil, caracterizada por início dos sintomas entre 2 e 10 anos, com ataxia, distonia, espasticidade, demência e epilepsia, com sobrevida até a segunda década e uma forma adulta, em que os pacientes podem ter inteligência normal e apresentar distonia, ataxia e alterações psiquiátricas. O diagnóstico bioquímico é realizado com a análise da atividade da enzima beta-hexosaminidase A em plasma, leucócitos ou fibroblastos. O diagnóstico genético é realizado com a análise do gene HEXA. Não há tratamento específico aprovado para doença de Tay-Sachs, embora estejam ocorrendo ensaios clínicos com chaperonas e estudos em modelo animal com terapia gênica, com resultados promissores.

* Ausente nas formas de início tardio. ** Nas formas de início tardio, é uma manifestação usualmente presente.

Referências
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2. Clarke JT, Mahuran DJ, Sathe S, et al. An open-label Phase I/II clinical trial of pyrimethamine for the treatment of patients affected with chronic GM2 gangliosidosis (Tay-Sachs or Sandhoff variants). Molecular genetics and metabolism. 2011;102(1):6-12.
3. Maegawa GHB, Stockley T, Tropak M, Banwell B, Blaser S, Kok F, et al. The Natural History of Juvenile or Subacute GM2 Gangliosidosis: 21 New Cases and Literature Review of 134 Previously Reported. PEDIATRICS. 2006 Nov 1;118(5):e1550–e1562.
4. Mahuran DJ. Biochemical consequences of mutations causing the GM2 gangliosidoses.Biochim Biophys Acta.1999;1455(2-3):105-138.
5. Myerowitz R, Lawson D, Mizukami H, Mi Y, Tifft CJ, Proia RL. Molecular pathophysiology in Tay-Sachs and Sandhoff diseases as revealed by gene expression profiling.Human molecular genetics.2002;11(11):1343-1350
6. Nalini A, Christopher R. Cerebral glycolipidoses: clinical characteristics of 41 pediatric patients. J Child Neurol. 2004 Jun;19(6):447–52. 
7. Neudorfer O, Pastores GM, Zeng BJ, Gianutsos J, Zaroff CM, Kolodny EH. Late-onset Tay-Sachs disease: Phenotypic characterization and genotypic correlations in 21 affected patients. Genetics in Medicine. 2005 Feb;7(2):119–23. 
8. Scott SA, Edelmann L, Liu L, Luo M, Desnick RJ, Kornreich R. Experience with carrier screening and prenatal diagnosis for 16 Ashkenazi Jewish genetic diseases. Human mutation.2010;31(11):1240-1250
9. Shapiro BE, Natowicz MR. Late-onset Tay-Sachs disease presenting as a childhood stutter. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 2009 Jan;80(1):94–5. 
10. Steenweg ME, Vanderver A, Blaser S, Bizzi A, de Koning TJ, Mancini GMS, et al. Magnetic resonance imaging pattern recognition in hypomyelinating disorders. Brain. 2010 Oct;133(10):2971–82.

Sandhoff

A doença de Sandhoff é uma gangliosidose GM2, causada pela deficiência das enzimas beta-hexosaminidase A e beta-hexosaminidase B. A apresentação clínica é semelhante à doença de Tay-Sachs, com formas infantil, juvenil e adulta. Sintomas psiquiátricos, como psicose são relativamente comuns na forma adulta. O diagnóstico bioquímico é realizado através da detecção de N-acetilglucosaminil sacarídeos na análise de oligossacarídeos urinários, além da detecção  da deficiência combinada das enzimas beta-hexosaminidase A e beta-hexosaminidase B em plasma, leucócitos ou fibroblastos. O diagnóstico genético é realizado com a análise do gene HEXB. O tratamento é sintomático e suportivo.

Referências
1. Clarke JT, Mahuran DJ, Sathe S, et al. An open-label Phase I/II clinical trial of pyrimethamine for the treatment of patients affected with chronic GM2 gangliosidosis (Tay-Sachs or Sandhoff variants). Molecular genetics and metabolism. 2011;102(1):6-12.
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4. Nalini A, Christopher R. Cerebral glycolipidoses: clinical characteristics of 41 pediatric patients. J Child Neurol. 2004 Jun;19(6):447–52.

11.   Niemann-Pick tipo A/B

As doenças de Niemann-Pick tipo A e tipo B são doenças autossômicas recessivas, causadas pela deficiência da enzima esfingomielinase que leva ao acúmulo de esfingomielina nos lisossomos, especialmente de células do sistema reticulo-endotelial, alterando a aparência dos histiócitos, sendo esses chamados de células de Niemann-Pick ou células espumosas. O tipo A é a forma mais grave e é caracterizada por início dos sintomas nos primeiros meses de vida, com atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, hipotionia, neurodegeneração, hepatoesplenomegalia, dificuldade para se alimentar, vômitos recorrentes e constipação. A sobrevida média é de 3 anos, devido ao comprometimento neurológico importante. O tipo B é caracterizado por doença visceral, sem comprometimento neurológico. Os pacientes apresentam hepatoesplenomegalia e envolvimento pulmonar, caracterizado por infiltração alveolar. A sobrevida é até a fase adulta, tendo sido reportados pacientes com mais de 60 anos. O diagnóstico bioquímico é realizado através da análise da atividade da esfingomielinase em leucócitos ou fibroblastos. O diagnóstico genético é realizado com a análise do gene SMPD1. Não há tratamento específico aprovado para a doença de Niemann-Pick, porém já existem ensaios clínicos com esfingomielinase recombinante para a terapia de reposição enzimática para o tipo B.